二、研究内容
鉴于编码尿酸酶的基因在人类中是失活的，而在小鼠中却没有，因此，对小鼠同源基因Uox（编码尿酸酶的基因UOX）进行基因改造显然是一个目标，目的是产生一个类似人类的模型来研究高尿酸血症已经产生了两种Uox基因敲除(Uox?/?)小鼠：一种是通过在基因的外显子3中插入新霉素选择盒，改变开放阅读框来扰乱Uox；另一种是利用转录激活因子样效应子核酸酶技术缺失了Uox基因的外显子3。在另一种模型(uoxln/ln小鼠)中，小鼠暴露于铯辐射后，诱导了小鼠3号染色体上的着丝粒倒位(in(3)55Rk)，导致Uox倒置(和沉默)。基因诱导小鼠模型---SLC2A9相关模型GLUT9基因缺陷模型在此研究中主要分为四组实验，完整的SlC2A9基因敲除小鼠模型(G9KO)、一个肝脏特异性SlC2A9基因敲除模型(LG9KO)、肠道特异性SlC2A9基因敲除模型(G9EKO)和肾脏特异性SlC2A9基因敲除模型(KiKO)。通过基因缺陷性小鼠和野生型小鼠的对比，SLC2A9介导的尿酸盐在肾脏中的重新摄取起着重要作用；SLC2A9还表达在小鼠的肠上皮细胞顶端和基底外侧的肠上皮细胞膜上，肠道细胞在调节尿酸盐和全身代谢中的重要作用。最终结果表明，来自不同动物模型的数据表明SLC2A9具有器官特异性作用，人类和小鼠不同组织中SLC2A9表达的不同相对水平也使比较复杂化。遗传诱导小鼠模型和ABCG2相关模型
结果表明，与野生型小鼠相比，用氧嗪酸钾(一种尿酸氧化酶抑制剂)治疗的雄性Abcg2基因敲除小鼠的肾尿酸盐排泄量增加，但肠尿酸盐排泄量减少，导致血清尿酸盐浓度(2.8mg/dl)高于野生型小鼠(2.2mg/dl)。同时也强调肠道是尿酸盐排泄调节的重要部位。
环境诱导的小鼠模型
环境诱导小鼠模型在本研究中主要分为两类一个是药物造模，另一个是饮食造模。
氧酸钾是一种选择性竞争性尿酸酶抑制剂，可阻断尿酸酶的作用。本研究中小鼠口服氧酸盐(每天mg/kg)后，在7天内血清尿酸浓度增加1.5倍至2.1倍，并伴有尿酸盐肾病。然而，在不同的研究中，不同的抑制剂剂量、诱导期、给药方法和测量血清尿酸浓度的技术问题,使得结果模型几乎不可能进行比较。
改变饮食也被广泛用于诱导小鼠血清尿酸浓度升高，特别是在与高尿酸血症相关的其他合并症的情况下。同时，肾病被推测为引起高尿酸血症的原因。
自发性痛风的小鼠模型
目前存在自发性痛风的小鼠模型，尽管存在血清尿酸浓度稳定和升高的小鼠。由于痛风是一种慢性代谢性疾病和msu晶体，小鼠的有限寿命可能会阻碍这种模型的发展。需要足够长时间的的尿酸盐注射。有以下两点在本模型中较为重要：1.至关重要的是，这些小鼠模型都不是高尿酸血症，这将是自发痛风模型的基础，关节中MSU晶体的自发沉积也是痛风模型的一个重要特征，这在目前的高尿酸血症小鼠模型中没有观察到。MSU晶体沉积需要合适的条件。2.筛选痛风药物抗炎作用的常用方法之一，模型稳定，易于操作。其他动物模型
通过饮食补充或腹腔注射尿酸酶抑制剂是诱发大鼠轻度高尿酸血症的常用方法。1.斑马鱼由于繁殖周期短，与人类基因组同源性，越来越多地被用来模拟人类疾病。
2.在韩国土生土长的肉鸡，红尾鹰(喂食后变成高尿酸血症)和鹌鹑(喂食富含嘌呤的食物)、树鼠、猪、斑点狗品种都有高尿酸血症模型。
3.除了禽类模型的实际和经济困难外，尿酸水平的不稳定和与人类的基本生物学差异阻碍了它们的广泛应用。
高尿酸血症模型的难点
血清尿酸浓度
血清尿酸差异的因素
1.可能是由于采血方案的不同，导致尿酸值得差异很大（0.1mol/L到mol/L）。研究人员发现，抽血前实施安乐死的小鼠的尿酸浓度测量值是抽血前麻醉的小鼠的19倍。2.采样后是否立即分离血浆或血清，尿酸浓度会高出四倍。这种差异对于高尿酸血症小鼠模型的定量研究是一个值得注意的问题。3.理想情况下，高尿酸血症动物模型在血尿酸浓度方面应该有性别偏见，雄性血尿酸浓度较高。没有足够的数据来确认小鼠体内尿酸盐的性别特异性浓度，但总的来说，现有的数据表明没有明显的性别特异性影响合适的小鼠模型1.一个合适的高尿酸血症小鼠模型应该具有稳定和较高的血尿酸浓度。（来自不同小鼠模型的数据是复杂的，因为小鼠具有不同的遗传背景，而且研究间的变异性将影响报告的尿酸浓度。）2.如果小鼠模型的目标是产生与人类高尿酸血症具有相同尿酸浓度的小鼠，那么改变尿酸酶的活性是必不可少的。虽然敲除任何非尿酸酶基因的小鼠同源基因可能有助于研究该基因的功能，但这种方法不太可能将血清尿酸浓度提高到与人类高尿酸血症相同的浓度。2.致死率除了上述胚胎致死性外，低存活率是发展研究高尿酸血症的基因敲除小鼠品系主要障碍。了解死亡的主要原因将有助于发展合适和可持续的高尿酸血症小鼠模型。在这些模型中，许多因素与死亡率有关。血液和/或尿液中的尿酸浓度过高可能是导致死亡的明显原因。肾脏损伤也与高死亡率相关。然而，活到成年的小鼠，尽管肾脏受损，但仍存活了下来。可以考虑的方法是使用高尿酸血症特异性同源菌株。三、总结
利用小鼠建立人类高尿酸血症模型是一种可行的方法。显然，建模过程中中尿酸酶的改变是导致高尿酸血症的主要因素，并导致了人类特有的尿酸盐介导的生物系统。人类和小鼠之间的这种系统性差异可能部分解释了与高尿酸血症相关的基因表达模式在小鼠和人类之间的差异。因此，尿酸酶基因修饰是建立适合高尿酸血症小鼠模型必不可少的第一步。
同样，饮食诱导的高尿酸血症小鼠模型的结果应该谨慎解释，因为人和小鼠之间存在生理差异，并且没有测量尿酸浓度的标准方案。
然而，将基因操作，特别是使用Uox基因敲除小鼠，与饮食干预相结合，是一个有吸引力的策略。高尿酸血症小鼠模型的建立仍处于早期阶段。一个主要的挑战是培育尿酸酶缺陷小鼠，这些小鼠可以在尿酸浓度增加的情况下存活，保持健康和生育能力，并能世代保持下去。
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